浙江省东方中医信息化技术研究院
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医疗机构中药散剂生产工艺管理对制剂微生物控制的价值探讨
周萃 邬科 葛颖华 陈霞波
宁波市中医院 （浙江宁波 315000）
医疗机构中药制剂是以丰富的临床用药经验为基础，以疗效确切，不良反应少为目标，逐步筛选出的具有固定中药处方及剂型的临床常用药品。它是对古老中药效方、验方的有力继承，目前多采用传统中药制作方法与现代制药技术相结合的方式加以生产，具有鲜明的中医药特色，是中医临床用药中不可缺少的重要组成部分。随着2017年7月1日，《中华人民共和国中医药法》的颁布实施，医疗机构中药制剂的发展又迎来了快速发展阶段。
中药散剂历史悠久，为“丸、散、膏、丹”四大传统剂型之一。具有起效迅速、有效成分易于溶出、携带方便等特点。其生产工艺相对简单， 是目前医疗机构中广泛生产的一类中药制剂。但中药散剂是经中药饮片经粉碎加工制得， 微生物控制难度相对较大， 且在医疗机构制剂室生产的中药散剂， 品种类型多， 单批次产量较少， 缺乏机械化生产流水线。因此，散剂的质量控制，特别是微生物控制难度较 高，这一直是困扰散剂生产的重要因素。本文以我院中药制剂栀黄散为例，系统的阐述了散剂生产过程中，各工艺环节的管理对制剂微生物控制的影响。
１ 制剂过程的清洁程序管理
制剂过程的清洁程序管理主要包括生产工具的清洗灭菌管理以及工作人员的着装清洁管理。直接接触药品的工具应选用不锈钢制品，包括配药桶、搅拌棒等。每次生产前宜依次采用水清洗、75％乙醇擦拭、紫外灭菌的方法加以清洁灭菌；盛装散剂的棉质打粉布袋宜采用水清洗、湿热灭菌、烘干的方法加以清洁灭菌。操作人员穿着的连体洁净服需经湿热灭菌；手清洁采用一次性无菌手套，喷洒75％酒精。本研究将待粉碎中药饮片的微生物数目与散剂成品的微生物数目做了如下对比研究，结果见表１。灭菌处理后的中药饮片在制成散剂成品的过程中， 需氧菌数目上升了500％，酶菌、酵母菌数目未见显著升高。由此可见，制剂过程是散剂再污染的主要途 径，因此，中医院制剂室在散剂在生产过程中，应制定 详细的制剂生产清洁操作规程并严格执行；生产人员 要做好个人卫生和清洁防护，把散剂生产过程中的再污染降到最低，从而有效地确保制剂的质量。
２ 加强中药饮片的前处理工作
散剂原料中药饮片的微生物数目是制约散剂成品质量的关键因素，国家食品药品监督管理部门尚未对中药饮片的微生物限度做出明确的规定，许多根及根茎类饮片的微生物数目较多，给后续的制剂生产，特别是中药原粉散剂的生产带来困难。有研究表明，原药材染菌严重，是中药散剂染菌的主要来源。根据2015版《中国药典》的规定，中药原粉外用散剂的微生物限度规定为：需氧菌总数每克不得超过104 CFU，霉 菌 （酵 母菌）总 数不得超过 102 CFU。为有效地控制散剂微生物污染，保证中药制剂用药安全，必须加强中药饮片的前处理工作。
２.１ 中药饮片的清洁前处理
中药饮片在生产、运输、贮存过程中，受生长条件、加工条件、贮存条件（贮存的时间、温湿度变化） 等因素的影响，微生物数目很难得到有效的控制，直 接影响散剂成品的质量。笔者对原料饮片的微生物数目分别进行测定，结果见表２。由表２ 可见原料饮片中的微生物数目，特别是霉菌数目已经大大超出药典对于散剂成品的要求（不得超过100 CFU）。因此，在散剂生产的工艺管理中，必须加强对中药饮片 的清洁前处理。在散剂生产过程中，通过对比中药 饮片经快速水淘洗后烘干粉碎与未经淘洗直接烘干粉碎后的微生物情况，笔者发现：经快速淘洗后的中 药饮片粉碎成散剂后，需氧菌数目、霉菌（酵母菌）数 目均有下降，尤以霉菌（酵母菌）数目下降较为明显。结果见表３。在淘洗过程中应注意快速水洗，防止中 药饮片有效成分的过度流失。
２.２ 中药饮片的烘干、灭菌处理
中药散剂在粉碎之前，原料饮片需经过烘干处理，此环节对粉碎过程及制剂成品的质量控制（散剂粒度、散剂含水量、散剂微生物数目）影响较大，烘干过程主要涉及烘干温度、烘干时间两要素，烘干温度过高，时间过长会影响制剂有效成分的含量；烘干时间过短、温度偏低会导致散剂的含水量升高，影响制剂的稳定性，导致散剂易发生霉变，制剂微生物数目超标。普通药材烘干温度不宜超过80℃。
目前研究表明，中药饮片的灭菌方法主要有干热灭菌法、湿热灭菌法、微波灭菌法、紫外线灭菌法、环氧乙烷灭菌法、60 Ｃｏ辐射灭菌法等。环氧乙烷具一定毒性且在药品中有残留的可能，还可产生2 一氯乙醇与乙二醇等有毒物质，60Ｃｏ 灭菌为辐射灭菌，辐射时间、辐射剂量等技术参数及安全性研究尚不明确。医疗机构制剂室应在最大限度的保证中药制剂疗效、灭菌效果的同时，尽可能选择设备操作简单，成本可控的方法对饮片进行灭菌。
我院制剂室在长期的散剂生产过程中发现，采用药材抢水洗加低温（70℃）干热的方法不仅可以完成打粉前的烘干过程，还可对栀黄散剂原料饮片黄芩、黄柏、栀子、大黄进行有效灭菌。饮片的充分干 燥可使微生物细胞因长时间失水而失去生物活性。笔者对饮片的微生物数目随烘干时间的变化做了如下研究，见表２，图１、图２。结果表明，低温烘干45ｈ后，饮片的微生物数目显著下降，需氧菌菌落数、霉 菌（酵母菌）菌落数均达到理想水平。
２.３ 每批次散剂打粉量的控制
医疗机构散剂品种多， 批生产量相对较小， 在打粉的过程中应注意选择与生产规模相匹配的粉碎机。由于粉碎机不易实现完全灭菌， 如果每批次原料饮片粉碎量过少， 会导致制剂成品微生物数目超标， 特别是霉菌（ 酵母菌） 菌落数常与药材粉碎量在一定程度上呈现负相关现象。这可能是由于粉碎设备内工作腔面的微生物数目相对恒定，通过扩大打粉量可以使单位质量散剂的微生物数目得以下降的原因。对于一般中型粉碎设备而言，每批次打粉量不宜低于８ｋｇ。
３ 加强粉碎设备的清洁养护工作管理
散剂生产过程中，粉碎设备的清洁与除菌对散剂微生物的控制影响较大。因此，中药饮片与粉碎设备接触的所有腔面都应经过彻底清洁。每批次散剂生产结束后，应尽可能取下粉碎设备所有可以拆卸的部件进行清洁，清洁过程分为去污、除菌、干燥三部分。去污过程应注意，先用刷子清除机内的尾料，然后用中型清洁剂擦洗机器内壁，最后用纯化水冲洗干净后，灭菌棉纱布擦干粉碎机。冲洗过程尽可能采用高压水枪，这样不仅有利于清除粉碎设备死角残留的粉尘，还可起到一定的除菌作用；除菌过程：采用75％乙醇擦拭机器内外表面，然后对粉碎设备工作腔体及拆卸后的部件进行紫外灭菌；清洁后的粉碎设备应停置２～３ｄ，待彻底干燥后再进行下一批次的生产。另外需注意，每次生产前，在对洁净区进行臭氧灭菌的同时，开启紫外灯，对组装好的粉碎设备进行再次灭菌。
４ 加强制剂人员的业务素质培训
医疗机构制剂室人员组成相对固定，这对多种传统中药制剂的工艺传承十分有利，但随着我国中药制剂质量标准的逐步提高，中医院医疗机构制剂室应不断加强对生产人员的业务培训，包括本单位内部的学习培训及省、市继续教育机构组织的学习班、制剂交流讲座等。要不断强化标准的制剂生产操作规范，使制剂人员认识到生产中的每一环节都会影响到制剂成品的质量，提高生产人员对制剂微生物控制水平的认识，树立现代化制药理念，培养中药制剂人员的工作责任感；适时引进高素质制药人才，提高制剂团队的生产、检验、研发水平；充分开展同行业之间的学习交流，组织人员到发展规模较大的医疗机构制剂中心、有代表性的中药制剂生产药厂参观学习，交流、借鉴制剂生产经验。
５ 结语
中药散剂既是我国传统中药制剂的经典剂型之一，又是其他传统剂型如：丸剂、膏剂的前体或中间体，因此，散剂的质量控制，特别是制剂微生物的控制对医疗机构多种类型传统中药制剂的研发均具有重要意义。医疗机构制剂室在生产中药散剂时应加强生产过程管理、中药饮片的前处理及粉碎机的清洁养护工作、制剂人员的业务素质培训等，严格把关制剂生产各环节的清洁灭菌工作，确保生产出质量合格、品质稳定的中药散剂品种，为人民健康服务。
（来源：《中医药管理杂志》，2019，27，（3）。转自：中药大品种联盟）
